Hijo de Antonio Leocadio Guzmán, fundador del Partido Liberal, estudiaba Derecho en la Universidad Central de Venezuela. A pocos años de graduado, ejerce cargos diplomáticos ante los Estados Unidos de Norteamérica, lucha con el bando liberal en la Guerra Federal y luego de su victoria, en 1863, forma parte del gobierno de Juan Cristimo Facón. Es testigo de la Revolución Azul, contra el presidente Falcón, y líder de la Revolución de Abril, para reponer en el poder a los liberales.
Guzmán-Blanco vivió muchos años en París y otras ciudades europeas, cuando finalmente llega al poder implementa una serie de medidas tendientes a modernizar el país, y especialmente Caracas, que según los historiadores se empeñó en darle cualidades parisinas. De su gobierno resaltan la creación de la moneda moderna (el Bolívar), la instauración del himno nacional, el segundo censo nacional, la creación de la Gaceta Oficial, el Antiguo ferrocarril entre Caracas y La Guaira, la fundación de la Academia Venezolana de la Lengua, el servicio telefónico entre Caracas y La Guaira, fomento a la agricultura y a la educación (Decreto de Instrucción Pública y Obligatoria de 1870), estímulo al comercio, e importantes obras públicas entre ellos el Panteón Nacional, el Palacio Federal Legislativo, Teatro Municipal, la Santa Capilla, la estatua ecuestre del Libertador en la Plaza Bolívar, la Plaza El Venezolano así como las fachadas del Palacio de las Academias y el Palacio de la Exhibición, Palacio Arzobispal de Caracas y la Iglesia de San Francisco entre otras edificaciones y obras civiles.